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现在的技术能不能造出人兽嵌合体?

编辑:诺兰网 分类:知识资讯 首发 阅读量:21 次
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摘要: 漩涡中的日本"人兽胚胎实验",到底想做什么?嵌合体生物了解一下这几天,关于"日本批准了全球首例人兽杂交胚胎实验"的新闻引起了广泛的关注。不少网友感到心中百味杂陈,有人甚至饶有兴致地讨论起"人和猪有生殖隔离怎么办?"△《自然》网站对此事件的...

漩涡中的日本"人兽胚胎实验",到底想做什么?嵌合体生物了解一下

这几天,关于"日本批准了全球首例人兽杂交胚胎实验"的新闻引起了广泛的关注。不少网友感到心中百味杂陈,有人甚至饶有兴致地讨论起"人和猪有生殖隔离怎么办?"

△《自然》网站对此事件的报道

这个新闻是这样的:"日本文部科学省上周临时批准了东京大学研究者的一项提议,同意他们创造含有人类细胞的动物胚胎,并将其移植到代孕动物体内。此研究的目的是利用动物产生可供移植的人体器官。相关实验的开展还需一个月后的正式批准。"

关于上述文字,需要澄清的几点是:

1.日本政府批准的是"含有人细胞的动物胚胎"实验,说成"杂交胚胎"实属标题党,故意让人想入非非;

2.日本将成为首个支持该类研究的国家,但类似研究在严格的监管下已经进行了多年,这些先驱研究可能对日本政府改变态度有所贡献;

3.虽然日本批准了混合胚胎可以孕育至足月,但科学家们并不打算立即这么做,依靠现有的技术,也尚不能产生出像样的人类器官,更别提"半兽人"了。

"经过了10年的准备,我们如今终于能开始严肃的研究了。"本次获得批准的东京大学医学院研究者中内启光(Nakauchi Hiromitsu)在接受日本《朝日新闻》的采访时说。"我们不准备马上造出人类器官,但政府的支持让我们能在已有研究的基础上继续推进。"

△中内启光

中内团队在这10年里,获得了令人瞩目的科研成果,但也面对着其他领域的科学家难以体会的困难。

生物"嵌合体"并不罕见

2010年,东京大学的中内团队在《细胞》期刊发表了一项里程碑式研究,他们成功让大鼠的干细胞,在胰腺发育缺陷的小鼠胚胎中分化为胰腺。如此培育出的"嵌合体"(Chimera)小鼠,拥有完全由大鼠细胞组成的胰脏。

△来源:《细胞》出版社

"嵌合体"指含有不同遗传来源细胞的生物。这种生命体在自然界也存在——南美洲的狨猴在胚胎发育期,多胞胎之间会发生细胞交流,成为嵌合体;患有白血病的人类在经过骨髓移植后,也会成为携带捐献者细胞的嵌合体。

在学术研究中,"嵌合体"的概念也至关重要。CRISPR等新兴基因编辑技术出现之前,研究者可通过人为制造"嵌合体小鼠",最终获得敲除特定基因的小鼠后代,用在各种生物学、医学研究中。

△2007年的诺贝尔生理学或医学奖,授予了在该领域做出杰出贡献的三位科学家(来源: nobelprize.org)

除此之外,许多经过遗传改造的实验小鼠被用来模拟测试人类免疫系统,另一些则被植入人类肿瘤细胞来测试药物——它们都属于"种间嵌合体"。人类移植猪的心脏瓣膜已有多年历史,我国近年还批准了用猪角膜改造的生物工程角膜。

那些接受异种器官移植的人们,也是嵌合体。

即使嵌合体在生物医学研究领域已是熟悉的面孔,它在大众眼里还显得十分陌生,甚至有点面目可憎。根据美国国立卫生研究院(NIH)在调查中收到的反馈,相当一部分人误认为"人-动物"嵌合体胚胎实验里,用到了人类胚胎。

嵌合体胚胎中用到的人细胞,实际上是体细胞经过人工诱导生成的"多能干细胞"。

△2012年的诺贝尔生理学与医学奖,表彰了"诱导多能干细胞"(iPS)领域的突破(来源: nobelprize.org)

2013年,中内团队又在《美国科学院学报》上发表了新的研究。他们让源自一只猪的诱导多能干细胞,在另一只胰脏发育缺陷的猪胚胎中,最终发育成有功能的胰脏。

只要继续如法炮制,中内团队似乎距离培育出可移植的人类器官不远了……

大洋彼岸继续研究

器官移植是现代医学的一项伟大成就。但也正是因为医学的进展,加上交通工具变得更加安全,交通意外减少,可供移植的器官越来越少——但需要器官移植的人并没有减少。许多人因为时代的进步,倒在了等待移植器官的过程中。

除了有限的器官捐献者,我们能否创造全新的器官呢?

有些科学家认为,用自己的体细胞制造的诱导多能干细胞有"量身定制"器官的潜力——毕竟人类在孕育期间,所有器官也是从极少数的胚胎干细胞分化而来。用自己的细胞制造出的器官,应该也不存在免疫排斥的风险。

虽然干细胞技术被寄予厚望,但科学家始终未能把干细胞培育成正常工作的、可移植的器官——干细胞或许能在培养瓶中发育为心肌细胞,但一瓶子悬浮的心肌细胞和真正的心脏毕竟不同。

"嵌合体胰脏"的成功,似乎指出了一条明路。

不过,想开展下一步的"人-动物"嵌合体胚胎实验,在当时的日本并不容易。根据日本的研究法规,只允许在体外将人和动物的干细胞混合不超过14天,而在生物体内进行这类研究则是被禁止的。这一"14天原则"起源于1979年的美国和1984年的英国,两个国家的生物伦理政策团队认为,发育14天的胚胎已经趋于稳定(不会再分裂为双胞胎),但此时胚胎神经系统还未发育,因此不会感觉到疼痛。

"14天原则"被广泛使用数十年后,科学家对胚胎发育有了更深刻的认识,这一规则也有了被改变的呼声。2014年6月,日本最高科学顾问团"科学和技术政策理事会"的生物伦理委员会,终于建议将上述限制放缓。

不过中内启光认为,禁令真正解除会花更长的时间(如今可以看出,他的直觉是正确的)。因此,他决定在大洋彼岸,监管不那么严格的美国开设实验室。他从加州再生医学研究院获得了为期6年、总额620万美元的资助,并在斯坦福大学建立实验室开展研究。

△中内启光在他的斯坦福实验室里(来源:stanford.edu)

意想不到的是,次年9月美国国立卫生研究院就发布了一项临时禁令,停止了对相关研究的资助。幸而上述禁令只涉及政府资助,中内还是可以合法地进行他的研究。后来的几年,他只能靠着加州可再生医学研究院的资助继续工作。

"人-猪"嵌合创造历史

2017年1月,与中内启光实验室有合作的美国索尔克研究所科学家在《细胞》发文,宣布创造了史上首个"人-猪"嵌合体胚胎。

△来源:《细胞》出版社

索尔克研究所的思路与中内团队类似,但"人-猪"嵌合体实际上比"小鼠-大鼠"嵌合体、"猪-猪"嵌合体要更加困难——小鼠和大鼠在遗传上更加相近,但相比之下,人和猪的基因差异较大;另一方面,猪的胚胎在不到4个月的时间内就能发育完成,比人的胚胎速度快很多。

在这项研究中,研究者发现只有特定发育阶段的干细胞,最终能够在猪胚胎里存活下去。虽然人细胞的比例大约只有0.001%且较为分散,离成为"人类器官"还早,但它已经创造了历史。

△4周的嵌合体胚胎,绿色荧光标记的是人细胞(来源:索尔克研究所)

研究者出于伦理监管的限制,只让嵌合体胚胎发育至多28天。最终的胚胎里,人细胞的发育情况不太理想,但它们似乎对猪胚胎的发育有所影响。

在索尔克研究所发表论文的同一周内,中内启光的斯坦福团队也在《自然》发表研究:他们在大鼠的体内生长出小鼠的胰脏,将胰岛移植到小鼠体内后,成功抑制了它们的I型糖尿病症状,稳定了它们的血糖。

其实在2010年的突破性研究中,他们就成功地让小鼠体内长出了大鼠的胰脏。但是这些大鼠胰脏只有"小鼠尺寸",不够用于移植。于是2017年他们反其道而行之,验证了嵌合体器官可以被用于移植。研究者还发现:移植胰岛五天后,实验小鼠不服用免疫抑制剂,新器官也不会被免疫系统排斥;多能干细胞生成的胰脏,在长时间后也并未发生癌变。这些都让研究者们看到了该技术的应用潜力。

2018年初,中内在斯坦福的实验室又宣布成功创造"人-羊"嵌合体,并将人类细胞的比例提升到了0.01%(这些细胞仍只是分散的,也没有生成人的胰脏)。研究者认为,羊的胚胎能更好地兼容人类干细胞,其体外受精过程也比猪更容易。

争议与研究同行

这些研究打开新领域的大门,但也立即迎来了了大量的反对声。

公众表达了五花八门的忧虑,一些人认为,嵌合体跨越了物种之间的"界线",会造成混淆不清的道德困境(比如"嵌合体牲畜能吃吗");另一些人则觉得,嵌合体生物的存在,本身就有辱人类的尊严。

墨尔本大学的社会心理学家Brock Bastian指出,许多人对嵌合体生物嗤之以鼻或感到反胃,更多的不是出于对这些实验生物的关心,而是觉得它们的存在,冒犯了人类的"纯洁性"。

△向猪囊胚中注入人类的诱导多能干细胞(来源:索尔克研究所)

威斯康辛大学的张素春研究组此前曾发现,如果将人类胚胎干细胞(hESC)分化成的神经元细胞前体植入新生小鼠,这些人细胞最终会整合进小鼠大脑,并对外界刺激有所反应。有人因此想到:如果将人类干细胞植入猴子的胚胎,产生出的小猴大脑主要由人类神经细胞组成,该怎么办?如果这些人类细胞进入了动物的生殖系统怎么办?

就算中内等科学家声称会小心谨慎、严格控制,也不能保证植入猪胚胎的人类干细胞会发育成什么。只要研究还在继续,争论就会像影子一样紧紧跟随。对此,公布"人-羊"嵌合体实验的研究者Pablo Ross表示: "我们十分理解人们伦理上的忧虑。但开展研究本身,也能为这些忧虑注入更多的理性见解。"

目前为止,嵌合体研究产生伦理危机的风险还无法估计,"潘多拉魔盒被打开"这种说法也尚无任何证据支持。但不开展相关研究,成千上万人的生命却在无比真实地凋零。正因为意识到嵌合体技术的巨大潜力和伦理风险并存,国际干细胞研究协会(ISSCR)在最新版(2016版)的《干细胞研究与临床转化指南》中建议禁止有可能生成人类生殖细胞的"人-动物"嵌合体研究,但支持那些有合理监管的研究。

为了弥补可移植器官的短缺,世界上有一些科学家在研究机械驱动的人造心脏,一些科学家在研究3D打印器官;一些科学家试图通过基因编辑消除猪与人之间的界限,另一些则在创造嵌合体。Ross说:"所有这些研究都有争议,没有一个是完美无缺的。但它们给了病床上等待的人们活下去的希望。"

△小鼠正在发育的心脏中,含有大鼠的细胞(来源:索尔克研究所)

但这些人们也许还要等很长时间。首先,0.01%人类细胞比例,离可移植的标准还很远,更别说生出人们想象中"半人半猪"的怪物了;其次,即便产生出有功能的人类胰脏,监测该技术安全性的临床测试也会再花掉5~10年时间;最后,就移植器官来说,胰岛并不算复杂。科学家离创造心脏,肺脏等移植器官的目标,还有很长的路要走。

索尔科研究团队的科学家吴军(音译)在接受Vice新闻时说:"如果未来出现了某种不需要动物的器官生成技术,我自然会全力支持;但目前我们没有别的选择——等待器官的人们没有更多时间了。"

出品:科普中央厨房

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本文标题:《现在的技术能不能造出人兽嵌合体?》发布于2022-11-14 04:49:25

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